该剧根据著名的《福尔摩斯》系列改编，但描述的是一个居住在纽约城的「现代《福尔摩斯》故事」－－和BBC正在播出的版本非常类似。在这个版本中，主人公Brit Sherlock Holmes（Jonny Lee Miller）曾是苏格兰场（伦敦警察厅）的顾问，因为毒瘾问题被送到纽约康复中心进行强制戒毒。结束这段不光彩的历史后，Holmes在布鲁克林安顿下来。他结识了因为酒瘾问题害死一名病人并失去医师执照的Joan Watson女士，两人一拍即合，决定一起干一番事业。Aidan Quinn扮演纽约警署的巡官Gregson，911事件之后曾与Sherlock一起工作过一段时间，对他的能力影响深刻。当他听说Sherlock来到美国之后，立即决定邀请他担任纽约警署的刑事案件顾问。Gregson知道Sherlock在英国经常使用「反常手段」来办案，但这些手段在美国可能会让Sherlock碰壁。据称CBS是为了躲避BBC的「抄袭」指控才想出了「女性华生」的歪招－－而且还不是白人女性，而是亚裔女性。
